A. DEFINISI
Antibiotika berasal dari kata “
anti “ dan “ bios “. Antibiotika adalah suatu senyawa yang berasal dari
mikroorganisme hidup yang dapat merusak atau menghalangi pertumbuhan
mikroorganisme lain. Antibiotik bisa berarti zat aktif yang berasal dari
mikroorganisme ataupun sintesis (buatan) yang dapat digunakan dalam konsentrasi
rendah untuk menghambat atau membunuh organisme, baik bakteri, Mycoplasma
maupun protozoa. Secara khusus antibiotik digunakan untuk pengobatan penyakit
infeksi. Antibiotik bekerja dengan cara menekan atau memutus mata rantai
metabolisme dalam tubuh mikroorganisme.
Antibiotik awalnya ditemukan
Alexander Fleming pada 1928 dan dinamakan penicillin G. Awalnya secara tidak
sengaja kapang tumbuh di sediaan bakteri pada cawan petri yang lupa
dibersihkan. Di bagian tumbuhnya kapang itu bakteri tidak ada yang berkembang,
kondisi ini menstimulasi Alexander melakukan penilitian dan dari sanalah
ditemukan antibiotik.
B. PENGGOLONGAN
ANTIBIOTIKA
1.
BERDASARKAN
SPEKTRUM AKTIVITASNYA
a.
Spektrum luas,
efektif terhadap bakteri gram positif dan gram negatif
b.
Dominan terhadap
gram positif
c.
Dominan terhadap
gram negatif
d.
Dominan terhadap
Mycobacteriae ( antituberkulosis )
e.
Antijamur
f.
Antineoplasma (
antikanker )
2.
BERDASARKAN
MEKANISME KERJA
a.
menghambat
sintesa dinding sel ( penisilin, sefalosporin, basitrasin )
b.
menghambat
sintesa asam nukleat
· mengganggu
fungsi DNA ( aktinomisin, bleomisin, mitomisin )
· menghambat
DNA polimerase (rifampisin )
c.
menghambat
sintesa protein ( tetrasiklin, kloramfenikol, makrolida, aminoglikosida,
eritromisin )
d.
mempengaruhi
permeabilitas membran sel ( polipeptida, polien )
3.
BERDASARKAN
MACAMNYA
a.
Penisilin tahan
asam
b.
Penisilin tahan
β-laktamase
c.
Penisilin
spektrum luas
d.
Penisilin yang
aktif terhadap bakteri gram positif dan Pseudomonas aeruginosa
e.
Penisilin
pra-obat ( pro-drug ),
·
bentuk garam (
penisilin G prokain, benzatin penisilin G )
·
menutupi gugus
amino bebas ( piperasilin, azlosilin, mezlosilin, apalsilin )
·
membentuk ester
( bakampisilin, pivampisilin, talampisilin )
4.
BERDASARKAN
STRUKTUR KIMIANYA
a.
Antibiotika
β-laktam
·
Turunan
penisilin
·
Turunan
sefalosporin
·
Turunan β-laktam
non klasik
b.
Turunan
amfenikol
c.
Turunan
tetrasiklin
d.
Turunan
aminoglikosida
e.
Turunan
makrolida
f.
Turunan
polipeptida
g.
Turunan
linkosamida
h.
Turunan polien
i.
Turunan
ansamisin
j.
Turunan
antrasiklin
k.
Fosfomisin
5.
BERDASARKAN
BIOSINTESANYA
a.
Berasal dari
asam amino ( antibiotika peptida )
· dari
1 asam amino ( sikloserin, kloramfenikol )
· dari
2 asam amino ( penisilin, sefalosporin )
· dari
beberapa asam amino ( polipeptida, basitrasin, polimiksin, viomisin )
b.
Berasal dari
karbohidrat atau glikosida ( aminoglikosida )
c.
Berasal dari
asetat
· golongan
fenol ( tetrasiklin, griseovulfin )
· antibiotika
makrolida
· antibiotika
polien
· rifampisin
d.
Golongan lain
· derivat
kumarin ( novobiosin )
· amfoter
( vankomisin )
· amino
oktan ( klindamisin, linkomisin )
· amino
benzochinon chromophore ( mitomisin C )
C.
SINTESIS
ANTIBIOTIK β LACTAM (Penicillin, cephalosporin and cephamycin
biosynthesis)
1. PENISILIN
Asal : Penicillium notatum,
P.chrysogenum ( Actinomycetaceae )
Biosintesa dari sistein dan valin
Mekanisme kerja : menghambat
sintesa dinding sel bakteri
Toksisitasnya rendah
Stabilitas penisilin :
1. Stabil dalam pH netral atau basa
2. Panas dan lembab
3. Asam lambung
4. Enzim penisilinase ( enzim
β-laktamase, enzim amidase )
Penisilin mudah terurai menjadi senyawa yang tidak
aktif:
1. Asam penisiloat ( karena β-laktamase, air, OH¬- )
2. Asam peniloat ( peruraian asam penisiloat )
3. Asam penisilenat ( karena air, H¬ )
4. Asam penilat ( penataulangan asam penisilenat )
5. Asam penamaldat
6. Asam penaldat
7. Peniloaldehid
Struktur penicillin
Penisilin alam merupakan campuran
dari penisilin G, F, K dan X. Penicillium chrysogenum banyak menghasilkan asam
6-aminopenisilinat yang merupakan bahan baku penisilin semisintetik (
cloxacillin, methicillin, nafcillin, oxacillin ) yang tahan terhadap enzim
penisilinase.
2. CEPHALOSPORIN
Asal : Cephalosporium acremonium ( fungi )
Biosintesa dari sistein dan valin
Tidak menimbulkan alergi silang dengan penisilin
Terjadi resistensi silang dengan penisilin
Turunan sefalosporin dibedakan berdasarkan
generasinya :
a)
Sefalosporin
generasi pertama
b)
Dikenalkan tahun
1960-1970
c)
Sefadroksil,
sefazolin, sefaleksin, sefaloridin, sefalotin, sefapirin, sefradin
d) Sefalosporin
generasi kedua
e)
Dikenalkan akhir
tahun 1970
f)
Sefaklor,
sefamandol, sefmetazol, sefoksitin, sefuroksim
g)
Sefalosporin
generasi ketiga
h)
Dikenalkan tahun
1980
i)
Sefiksim,
sefotaksim, seftriakson, sefoperason, moksalaktam
j)
Sefalosporin
generasi keempat
k)
Dikenalkan tahun
1995
l)
Sefepim,
sefpirom
m) Sefalosporin
dalam bentuk pra-obat : sefamandol dan sefuroksim
Struktur cephalosporin
Subsituted
7-aminocephslosporic acid
3.
Cephamycin
Struktur Cephamycin
Tahap pertama dalam
biosintesis dari ketiga antibiotik β-lactam melibatkan serangkaian reaksi
bokimia termasuk aktivasi dan kondensasi dari 3 prekursor asam amino yaitu L-a-aminoadipic
acid, L-cysteine,
dan L-valine
membentuk tripeptida d-(L-aminoadipyl)-L-cysteinyl-D-valine
(LLD-ACV). Saat L-valine tersedia untuk
pembentukan fragmen D-penicillamine
pada semua penisilin, L-a -aminoadipic acid diubah
menjadia D-a-aminoadipyl pada penicillin N, dan kemudian pada semua
cephalosporin. LLD-ACV ditemukan pada mselium P. chrysogenum. Tripeptida
ini juga ada pada C. acremonium yang
menghasilkan penicillin N dan cephalosporins.
C. acremonium mungkin mensintesis LLD-ACV menggunakan d-(L-a
-amino adipyl)-L-cysteine, and L-valine.
Tetapi penggunaan a -aminoadipic acid dan L-cysteinyl-L-valine
atau L-cysteinyl-D-valine
juga D-valine
dan d -(L-a
-aminoadipyl)-L-cysteine tidak dapat mensintesis LLD-ACV. Ini menunjukkan bahwa
asam a –aminoadipic esensial untuk tahap awal biosintesis penisilin pada P.
chrysogenum dan strain mutan dari P.
chrysogenum tidak mensintesis asam a
–aminoadipic pada permulaan sintesis penisilin
sebagaimana asam a –aminoadipic ditambahkan ke dalam medium kultur. L-lysine
digunakan sebagai precursor oleh mikroba untuk mensintesis asam a –aminoadipic,
dengan bantuan enzyme lysine amino transferase yang dikode oleh tahap gen
terbaru pada jalur biosintesis, dirancang sebagai lat gene. Suplementasi dari asam a –aminoadipic ke
mutan mengkode lysine amino transferase mengembalikan inhibisi dari produksi
penisilin. Pada pembuatan cephalosporin oleh streptomycetes, selalu ditemukan
penisilin N yang dihasilkan sebagai perantara dan konsentrasinya dapat diatur
pada C. acremonium oleh
perubahan kondisi dari produksi. Selanjutnya, analisis spectrometric massa dari
penisilin N dan cephalosporin C dihasilkan dalam C. acremonium untuk radioaktif valine sewajarnya menunjukkan
bahwa precursor umum tripeptida LLD-ACV diubah menjadi isopenisilin N
(IPN), yang kemudian dialihkan menjadi jalur penisilin N untuk perubahan akhir
menjadi cephalosporin pada Streptomyces.
Pada P. chrysogenum, LLD-ACV
setelah diubah menjadi IPN dialihkan menjadi penisilin tanpa mengikuti jalur
cephalosporins. Pada organisme ini, LLD-ACV kemudian diubah kedalam bentuk
isopenisilin N (IPN), misalnya pada variasi Streptomyces spp. Ini
merupakan perantara pertama pada jalur penisilin yang menunjukkan beberapa
aktivitas bakteri. Setelah epimerisasi ke penisilin N, lima anggota cincin thiazolidine dari perantara ini diperluas
menjadi enam anggota cincin dari
deacetylcephalosporin C pada C. acremonium, S. clavuligerus, dan N.
lactamdurans. Dari titik ini,
jalur biosintesis terpisah, memimpin susunan dari penicillin G pada P.
chrysogenum, cephalosporin C pada C. acremonium, dan cephalosporin C
sebagai cephamycin C pada strain mikroba
S. clavuligerus dan N.
lactamdurans.
Keterangan gambar: jalur umum dari biosintesis
penicillin, cephalosporin, dan cephamycinspada bacteria dan jamur. LLD-ACV:
D-(L-a -aminoadipyl)-L-cysteinyl-D-valine; 6-APA: 6-aminopenicillanic acid;
DAC: deacetylcephalosporin C, DAOC: deacetoxycephalosporin C; IPNS:
isopenicillin N; OCDAC: O-carbomoyl-deacetoxycephalosporin C.
Sebagian besar antibiotic β laktam
mengandung rantai samping amida yang terikat pada cincin β laktam. Tak
terkecuali amdinosilin (juga dikenal sebagai medisilinam). Antibiotik
anti gram negative yang secara parenteral aktif ini memiliki ‘ikatan forminoil’
pada C-6. Medisilinam terutama digunakan untuk mengobati infeksi saluran kemih,
khususnya yang disebabkan oleh Eschericia coli. Bahan ini mudah disintesis
dengan reaksi garam trietilamonium 6-amino asam penisilinat dengan amino eter.
Resistensi antibiotik β laktam oleh
bakteri adalah fungsi kompleks dari elaborasi beberapa β laktam yang
menghidrolisa penisilin dan sefalosporin sebelum mereka mencapai reseptor,
kemampuan babarapa bakteri untuk mengeluarkan bakteri ini dari selnya, dan
penurunan kecenderungan untuk mengikat β laktam pada protein yang terikat
penisilin yang merupakan target interselular mereka. Berbagai alat telah
dikembangkan untuk mengatasi faktor ini. Contohnya, peningkatan sebagian besar
sterik yang secara strategic ditempatkan dekat sambungan rantai samping amida
sering menghasilkan stabilitas yang lebih besar melawan β laktam tanpa
kehilangan potensi yang signifikan. Temisilin (11) adalah perwujudan dari siasat
ini yang mana memiliki turunan C-7 α metoksi untuk menunjukkan layanan ini dan
hal ini menunjukkan potensi yang hampir sama melawan banyak strain bakteri gram
negative baik yang mengelabolasi mapun tidak β laktam. Hal ini, bagaimanapun,
secara relatif kurang aktif melawan bakteri gram positif dan pseudomonas.
Salah satu sintesis temosilin dimulai
dari reaksi benzyl 6-aminopenisilinat dengan asam format dan
disikloheksilkarbodiimida untuk memberi formamida yang cocok dan ini
selanjutnya didehidrasi menjadi isosianat dengan mereaksikan dengan fosgen. Reaksi dari
6-metilmetoksikarbonil disulfide dan basa lemah menghasilkan turunan
6-α-metiltio. Reaksi dari 6-α-metiltio dengan asam toast hidrat dalam kloroform
menghidrolisa turunan isosianat kembali menjadi amin primer. Reaksi amin primer
dengan merkui (II) klorida/piridin dan methanol menghasilkan pergantian turunan
metiltio oleh gugus metoksil. Ion Merkuri II memiliki afinitas yang kuat
terhadap sulfur, mengubahnya menjadi gugus sisa. Selektifitas particular antara
Sulfur terlihat disini menghalangi dari penyebab yang tidak begitu jelas.
Asilasi dari turunan metiltio dengan asam klorida
2-benziloksikarbonil-2-(thien-3-yl) menghasilkan dibenzil ester. Sintesis dari
temosilin ini kemudian diakhiri dengan hidrogenolisis dari gugus benzyl
(Pd/C-hidrogen)
Salah satu penisilin oral aktif yang
sangat terkenal pada penggunaan klinik sekarang adalah amoksisilin. Efektifitas
oralnya dan spektrum luas dari aktifitasnya melawan pathogen umum sama baiknya
obsorbsinya yang lebih baik daripada pesaing terdekatnya, ampisilin, sebagian
besar karena hal ini. Tekanan darah yang lebih tinggi dan level jaringan
antibiotik merupakan arti lain dihubungkan dengan dengan resistensi.Dalam usaha
untuk mencapai perbaikan lebih jauh pada bioavailabilitas oral dan karenanya
darah dan level jaringan amoksisilin, prodrug fumoksilin dibuat dari
amoksisilin dengan perlakuan furfural.
Turunan imin adalah kurang dasar dari amin primer sehingga titik isoelektrik
fumoksisilin lebih asam daripada amoksisilin.
Asilasi dari gugus amino primer pada
ampisilin dengan asam yang cocok menghasilkan penisilin dengan aktifitas
melawan pseudomonas. Azlosilin, mezlosilin dan piperasilin adalah contoh yang
terkenal dari hal ini. Sebuah turunan pada subklas ini adalah apalsilin. Pada
kasus ini, asam adalah turunan 4-hidroksil-1,5-naftiridin. Sintesis dihasilkan
dengan asilasi ampisilin dengan ester N-hidroksisuksinimida dari asam
karboksilat 4-hidroksi-1,5 naftiridin-3 untuk memberi apalsilin. Penggunaan
ester N-hidroksisuksinimida pada ikatan amida menghasilkan reaksi, termasuk
sintesis peptideS, menjadi sangat popular.
Tidak ada komentar:
Posting Komentar